给介绍一下肿瘤分子靶向治疗吧着急啊

chenologin2分享时间：2019-05-28 05:16:11

　　随着对肿瘤细胞信号传导途经研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因和抗癌基因相互作用己越来越清楚，特别最近人们逐渐认识到肿瘤组织内可能存在一群具有类似干细胞功能的细胞，这群细胞虽然数量很小，但他们在肿瘤的发生、发展、复发及转移中起重要作用。因此，针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。

　　基因治疗和病毒治疗

　　据统计，2004年共有900多个基因治疗方案进入临床?其中63．4％用于治疗癌症。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如HSV－1胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。其中以腺病毒携带p53的临床进展最为迅速，全球至少有5种药物进入Ⅲ期临床试验，其中我国彭朝晖教授的Ad－p53已于今年上市，成为世界上第一个上市的基因治疗药物。尽管如此，肿瘤基因治疗仍存在很多障碍，主要原因是载体存在以下问题：①不能特异性靶向肿瘤细胞；②治疗基因在肿瘤细胞中高效表达低，不足以杀灭肿瘤。

　　目前肿瘤特异性溶瘤病毒研究的数量不断增加。尽管天然的肿瘤选择性病毒，如新城疫病毒、呼肠孤病毒和自主复制的细小病毒也在试验中，但是多数溶瘤病毒仍是由腺病毒或HSV改建而来。来自动物模型和临床试验的数据表明，一些溶瘤病毒将成为实体瘤治疗的有效手段。研究最多的是ONYX－015，它能相对特异性地进入并杀伤缺乏p53的肿瘤，与化疗合用可取得63％的疗效，有一例直径达10 cm的肿瘤也全部消退，曾被视为肿瘤治疗的一个突破，但由于肿瘤增殖及其靶向特异性不足，目前美国ONYX公司已暂停其Ⅲ期临床试验。

　　1999年我们倡建一种在肿瘤增殖病毒治疗及肿瘤基因治疗基础上的新方案——基因－病毒治疗，这种方案是利用肿瘤增殖病毒治疗肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤，高效表达抗癌基因。无论是从理论上还是我们在体外及动物体内的研究结果而言，靶向基因－病毒治疗的疗效均明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。

　　抗体治疗

　　由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断和治疗，FDA至今已批准18种抗体上市，其中8种是用于治疗肿瘤的靶向抗体。

　　抗体作为肿瘤的靶向治疗得益于抗体两个关键性技术的突破：屹人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术及制备技术的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗抗体的问题；在人体内的半衰期从鼠源性抗体小于20小时到人源化抗体和人抗体的半衰期为数天、甚至21天之久。亿抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。

　　治疗淋巴瘤的抗体利妥昔单抗已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50％，该药用于一线治疗总反应率为60％～75％，疗效明显好于二线治疗，其疗效与化疗相同，几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上，其中完全缓解可高达40％～63％。针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗体贝伐单抗使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此批准它为晚期结肠癌一线用药，目前在美国95％以上的结肠癌患者使用该药。

　　目前抗体治疗实体瘤仍存在着3个难题?屹难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积实体肿瘤的疗效仍不十分理想。亿由于治疗肿瘤的抗体需要量很大，产品纯度很高，因此其生产成本及价格均非常昂贵。据Genentech报告，使用贝伐单抗治疗10个月将花费4．4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物。役肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞的某个特异性受体，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。

　　我们提出一种全抗体基因治疗肿瘤的新探索，尽管这个探索是很多研究者曾经想到过甚至有人也曾做过，但迄今为止国际上还没有发表过类似文章，主要原因是人们认为全抗体治疗的有效血浆浓度在40～60 μg／ml之间，而通常基因治疗表达的蛋白都在10 ng／ml～5 μg／ml之间，因此用基因治疗方法难以使抗体达到治疗浓度。我们构建了用鼠巨细胞病毒启动子控制曲妥珠单抗及利妥昔单抗抗体基因的第一代腺病毒，这种腺病毒静脉一次注射后，其血浆曲妥珠单抗及利妥昔单抗抗体浓度可高达103 μg／ml及202 μg／ml，完全达到抗体治疗浓度，并产生明显的抗肿瘤效应。该方法可使抗体的成本变得非常低廉，且绕过大规模高密度哺乳动物细胞培养技术和纯化的难题。

　　细胞载体靶向治疗

　　某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可利用细胞这一特性携带病毒载体进行系统给药治疗。近几年的研究发现，一些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、NK细胞、异体肿瘤细胞，以及某些干细胞，如血管前体细胞、间充质干细胞等都具有这种特性。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用，但免疫细胞和肿瘤细胞存在诸多问题，如获取困难、少量与某些正常组织结合、靶向肿瘤特性不确切等。血管前体细胞不能靶向己形成血管的肿瘤，且细胞大量扩增也较为困难。

　　肿瘤能够号令间充质干细胞（MSC）协助构建间质或连接组织以支持肿瘤生长，MSC只识别和感应肿瘤或组织损伤细胞发送的信号，在运输途中几乎不被正常组织非特异性“捕捉”，但由于MSC主要来自骨髓，放化疗后的病人难以大量扩增这类细胞。而应用人脐带组织分离到大量MSC，几乎没有免疫原性，有望用于靶向肿瘤的载体。最近我们应用这种MSC转染携带曲妥珠单抗抗体腺病毒，可以在体内外高效表达该抗体，从而突破了全抗体难以进入肿瘤内部的难题，既降低了成本又提高了疗效。

　　对于细胞靶向载体研究，还需要更清楚地认识细胞如何识别肿瘤信号的引导。随着这方面研究的不断深入，必将会人工设计出更为特异及有效靶向肿瘤的细胞载体，它犹如将白细胞趋化到炎症部位，实现真正意义上的肿瘤生物导弹的作用。

　　肿瘤干细胞概念及治疗对策

　　肿瘤干细胞概念很早就有人提出，但最近几年才真正受到重视。肿瘤干细胞是肿瘤组织中少数具有无限增殖潜能的细胞?驱动肿瘤的形成和生长。目前己在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实，尽管它是否存在于所有肿瘤中仍有争议。最近在多种肿瘤细胞系中发现存在类似干细胞的少数细胞亚群，它们Hoechst 33342染色阴性，这群细胞像正常干细胞一样多处于细胞周期的静止期，对常规放化疗不敏感。虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数，但它极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。

　　因此设计针对肿瘤干细胞的治疗方案非常重要，但目前对肿瘤干细胞的认识主要是根据它类似干细胞具有无限增殖潜能及具有干细胞特征性标记如CD133等，尚没有发现这群细胞的特征性抗原表达。如果肿瘤干细胞有特征性细胞表面抗原表达（而这个抗原在正常干细胞中缺乏表达），可以设计单克隆抗体去杀灭它，但这种几率不会太大。更大可能来自肿瘤干细胞与正常干细胞内信号转导不同，Hh与Wnt这两条途经中基因突变后的激活值得关注，而且从药理学方面来看采用小分子药物阻断这个途径是可行的。

　　其他

　　肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某个环节异常密切相关。肿瘤信号传导最重要的分子之一就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶向肿瘤治疗药物成为抗癌药物的研究热点之一。

　　肿瘤生长最显著的特征之一是快速生长的肿瘤组织需要有新生血管形成，以满足肿瘤组织的血液供应。针对肿瘤新生血管形成的多个靶点可用于肿瘤靶向治疗。目前已有多种新生血管的抑制因子进入临床试验，这些抑制因子通常特异性针对新生血管生成，无明显毒副作用。但由于新生血管形成的机制远比人们以前想象的复杂，大多数新生血管抑制因子的蛋白质治疗?包括血管生成抑制因子和内皮抑素?的临床疗效并不理想。有明确疗效的仅是针对VEGF的抗体贝伐单抗。

　　小结

　　随着人们对肿瘤基因及其功能认识的不断深入，肿瘤的发病机制将越来越清楚，这为肿瘤靶向治疗研究奠定了良好的基础。理想的新一代抗肿瘤药物应具有以下特征? 屹能特异性地针对肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶，不影响正常组织；亿既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；役能进入肿瘤组织内部；臆无免疫障碍；逸生产工艺简单，价格低廉；肄易于保存及运输。肿瘤靶向治疗将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用，成为肿瘤治疗的主攻方向。

什么是肿瘤靶向治疗？

分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

什么是恶性肿瘤的靶向治疗

您好：

依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肿瘤细胞特异的靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，从而避免对正常细胞的伤害，取得高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤治疗者所认同。